Rett综合症是一种严重影响儿童神经运动发育的疾病，主要发病集中在女性，女孩发病率为1/10000-1/15000，脑瘫、孤独症与Rett综合症相比，都属相对较轻的病症。患Rett综合症的病人，会出现脑发育和头围增长缓慢、运动控制能力丧失、进行性智力下降以及孤独症行为等临床特征，目前尚无治疗措施。

       其中，X染色体上MEPC2基因突变与大多数经典的Rett综合症相关。大量的研究工作表明MEPC2能够招募NcoR/HADC3蛋白复合物，通过与甲基化DNA相互作用，介导下游靶基因转录抑制。
       美国麻省理工学院的研究者们，最近在nature neuroscience上发表的工作，就在此基础上进一步探究了HDAC3在Rett综合症中作用机理。研究人员发现，在小鼠前脑兴奋性神经元中条件性敲除Hdac3，与Mecp2基因突变一样，能够引起类似Rett综合症的临床表型，包括运动行为能力和学习记忆功能的缺陷。

       通过RAN-seq和qPCR，研究者发现众多立早基因以及与神经发育、突出发育相关的基因表达显著改变，且与Mecp2突变小鼠中变化的基因高度一致。而MeCP2能够调控HDAC3与靶基因启动子区域的结合程度，但结果显示HDAC3并非通过影响靶基因组蛋白3乙酰化水平从而调控基因表达。
       通过富集分析及结合序列预测，研究人员发现HDAC3能够调控转录因子FOXO3的乙酰化水平，进而影响FOXO3与靶基因启动子的结合，导致靶基因表达改变。而在Rett综合症病人体细胞诱导iPS细胞所分化的神经前体细胞中，Mecp2基因突变通过HADC3影响FOXO3与靶基因结合的调控通路得到了验证。
       本项研究进一步解释了MEPC2基因突变在Rett综合症中的致病机理，有助于我们寻找潜在治疗Rett综合症的靶位点。